引言

在國家自然科學基金（NSFC）的申請舞臺上，細胞死亡機制的研究始終占據著生命科學領域的重要一席。近年來，除凋亡（Apoptosis）、壞死（Necroptosis）和自噬（Autophagy）等經典形式外，一種新型的、鐵離子依賴性的程序性細胞死亡方式——鐵死亡（Ferroptosis）——異軍突起，迅速成為基礎醫學、腫瘤學、神經科學等多個學科交叉的頂級研究熱點。其獨特的代謝基礎、清晰的生化特征以及與眾多重大疾病的密切關聯，使其成為揭示疾病新機制和開發創新治療策略的“富礦"。國自然基金作為支持我國前沿科學探索的引擎，近年來對鐵死亡相關研究的資助力度持續加大，吸引了無數科研工作者投身其中。本文旨在深入剖析鐵死亡的核心機制，探討其與重大疾病的關系，并展望其當前的研究挑戰與未來的轉化潛力，以期為相關領域的國自然項目申請提供思路與參考。

鐵死亡的“身份之謎"：它究竟是一種怎樣的細胞死亡方式？

鐵死亡與其他細胞死亡方式有何根本不同？

要理解鐵死亡為何如此熱門，首先必須清晰界定其“身份"。鐵死亡這一概念于2012年由哥倫比亞大學Brent R. Stockwell實驗室明確提出。它并非“新發現"的細胞，而是對一種已知現象的全新闡釋。其最根本的特征在于鐵依賴性的、大量脂質過氧化物（Lipid Peroxides）累積所導致的細胞膜系統崩解。

與“老牌"細胞死亡方式相比，鐵死亡有所不同：

?vs. 凋亡（Apoptosis）：凋亡是“安靜有序"的死亡，細胞膜保持完整，細胞皺縮、核碎裂，最終被巨噬細胞吞噬，不引起炎癥反應。而鐵死亡是“劇烈爆炸"式的，細胞膜發生破裂，內容物外泄，會引發強烈的炎癥反應。

?vs. 壞死性凋亡（Necroptosis）：雖然兩者在形態上相似（如細胞腫脹、膜破裂），但觸發機制截然不同。壞死性凋亡由死亡受體（如TNF-α）激活RIPK1/RIPK3/MLKL信號通路介導，不依賴鐵離子和脂質過氧化。

?vs. 自噬（Autophagy）：自噬更多被視為一種“求生"機制，通過降解自身成分提供能量和原料。但在特定情況下，過度自噬也可導致細胞死亡，但其機制與鐵死亡無關。

因此，鐵死亡的“身份ID"可歸納為：形態上，線粒體表現為體積縮小、膜密度增加、嵴減少或消失的獨特形態；生化上，核心是谷胱甘肽（GSH）耗竭導致谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4） 活性喪失，無法還原清除脂質過氧化物，同時在二價鐵離子（Fe2?） 的催化下通過芬頓反應（Fenton reaction）產生大量活性氧（ROS），最終導致細胞膜系統脂質過氧化崩潰。

鐵死亡的“核心戰場"：GPX4、System Xc-與脂質代謝三大支柱如何調控命運？

調控鐵死亡的關鍵信號通路和分子開關是什么？

鐵死亡的發生并非偶然，其背后有一套精密的調控網絡，主要圍繞三大核心系統展開，這也是目前國自然項目中分子機制研究的焦點。

?GPX4抗氧化防御系統的失守：GPX4是細胞內最重要的脂質過氧化物清除者，被譽為“鐵死亡守門員"。它利用還原型谷胱甘肽（GSH）作為輔因子，將有毒的脂質過氧化物（L-OOH）還原為無毒的脂質醇（L-OH）。因此，任何直接抑制GPX4活性（如使用RSL3、ML162等小分子抑制劑）或間接導致其GSH耗竭的因素，都會打破氧化還原平衡，引發鐵死亡。GPX4本身的表達和活性調控，是當前機制研究的熱點。

?System Xc-胱氨酸/谷氨酸轉運體的抑制：System Xc-是一個位于細胞膜上的異二聚體轉運蛋白（由SLC7A11和SLC3A2組成），負責將細胞外的胱氨酸（Cystine）轉運入胞，同時將胞內的谷氨酸（Glutamate）交換出去。胞內的胱氨酸會被還原為半胱氨酸（Cysteine），這是合成GSH的關鍵原料。因此，抑制System Xc-（如使用Erastin、索拉非尼等藥物），會切斷胱氨酸供應，導致GSH合成受阻，繼而間接抑制GPX4功能。SLC7A11的表達調控，尤其是其轉錄因子（如NRF2、p53、ATF4等）的作用，是連接上游信號與鐵死亡的關鍵橋梁。

?脂質代謝與過氧化的啟動：光有“破壞力"（鐵離子）和“防御失靈"（GPX4抑制）還不夠，還需要有“燃料"——多不飽和脂肪酸（PUFAs）。細胞膜中的花生四烯酸（AA）和腎上腺酸（AdA）等PUFAs，在酰基輔酶A合成酶長鏈家族成員4（ACSL4）和溶血卵磷脂酰基轉移酶3（LPCAT3）的催化下，被酯化到膜磷脂上，形成PL-PUFAs。這些富含雙鍵的PL-PUFAs是脂質過氧化的主要底物，它們的存在是鐵死亡發生的先決條件。因此，ACSL4和LPCAT3的活性以及細胞內PUFA的水平，共同決定了細胞對鐵死亡的敏感性。

這三大系統相互交織，構成了鐵死亡調控的核心軸線，也為藥物干預提供了多個潛在的靶點。

鐵死亡的“雙面劍"：如何在癌癥治療與疾病防治中精準施策？

靶向鐵死亡在癌癥治療中展現了怎樣的巨大潛力？

鐵死亡與疾病，尤其是癌癥的關聯，是其成為國自然熱點的最直接動力。許多研究表明，誘導或抑制鐵死亡在不同情境下具有巨大的治療價值。

?癌癥治療的新利器：誘導鐵死亡為靶向治療耐藥性腫瘤提供了新思路。

?克服化療耐藥：許多對傳統化療、靶向治療甚至免疫治療產生耐藥的腫瘤細胞（如胰腺癌細胞、耐藥肺癌細胞等），往往呈現出“間質樣"或“去分化"狀態，這些細胞對鐵死亡高度敏感。因此，使用GPX4抑制劑或System Xc-抑制劑與現有療法聯用，可有效清除耐藥細胞庫，防止腫瘤復發。

?協同免疫治療：鐵死亡細胞會釋放特定的損傷相關分子模式（DAMPs），如HMGB1、ATP等，這些信號可以激活樹突狀細胞，增強腫瘤特異性T細胞的抗腫瘤免疫應答。研究表明，誘導鐵死亡與PD-1/PD-L1抑制劑聯用，能產生顯著的協同抗腫瘤效果，為“冷腫瘤"變“熱"提供了新策略。

?p53腫瘤 suppressor的新功能：經典的抑癌基因p53除了誘導細胞周期停滯和凋亡外，還能通過抑制SLC7A11的表達來限制胱氨酸的攝取，從而促進鐵死亡，這揭示了p53通路抑癌功能的另一重要層面。

在神經退行性疾病和缺血再灌注損傷中，抑制鐵死亡又如何成為保護策略？

另一方面，在不希望細胞死亡的疾病中，抑制鐵死亡則成為保護細胞的關鍵。

?神經退行性疾病：帕金森病（PD）、阿爾茨海默病（AD）、中風等疾病中，神經元死亡與氧化應激和鐵代謝紊亂密切相關。大腦富含PUFAs且耗氧量高，是脂質過氧化的“易感區域"。研究發現，在這些疾病的模型中，鐵死亡特異性抑制劑（如Ferrostatin-1、Liproxstatin-1）能有效保護神經元，減輕神經功能缺損。

?缺血再灌注損傷（IRI）：在心梗、腦梗、肝移植和腎損傷中，組織缺血后恢復血液供應（再灌注）時，反而會引發更劇烈的氧化損傷和細胞死亡，其中鐵死亡扮演了重要角色。靶向鐵死亡通路，例如使用鐵螯合劑去鐵胺（DFO）或Fer-1，已在多種IRI動物模型中顯示出強大的器官保護作用。

因此，鐵死亡是一把“雙面劍"，在癌癥中需要“揚其利"，在神經保護和器官保護中則需要“避其害"，如何實現精準的時空調控是未來臨床轉化的核心挑戰。

鐵死亡研究的“未來之路"：當前面臨哪些挑戰與機遇？

當前鐵死亡研究領域還存在哪些未解之謎和技術瓶頸？

盡管鐵死亡研究如火如荼，但仍處于快速發展與完善的階段，存在大量懸而未決的問題，這也正是未來國自然項目可以著力突破的方向。

?檢測技術的特異性與標準化：目前鐵死亡的檢測主要依賴形態學觀察（電鏡）、細胞活性檢測、以及脂質過氧化物（如C11-BODIPY??1/??1）、鐵離子、GSH水平的生化檢測。然而，這些指標并非鐵死亡所有。開發更特異、更靈敏、可用于在體實時成像的鐵死亡指示劑和檢測方法是當務之急。

?體內調控的復雜性與組織特異性：細胞系中的研究機制能否全部推演至復雜的體內環境？不同組織器官的代謝狀態、鐵池大小、脂質構成差異巨大，其對鐵死亡的敏感性和調控網絡可能存在顯著區別。利用組織特異性基因敲除小鼠模型深入探究鐵死亡在生理和病理條件下的功能，是領域發展的必然趨勢。

?新型調控因子的發掘：除了經典的GPX4和System Xc-通路，是否存在其他平行的調控通路？近年來，諸如FSP1（凋亡抑制蛋白1）、GCH1/BH4（四氫生物蝶呤通路）、DHODH（二氫乳清酸脫氫酶）等新的抗鐵死亡通路陸續被發現，提示鐵死亡調控網絡遠比想象中復雜。繼續利用CRISPR篩選等技術挖掘新的調控基因，將不斷完善我們對這一死亡方式的認知。

?轉化醫學的挑戰：如何將高效的鐵死亡誘導劑/抑制劑安全地應用于臨床？最開始是靶向遞送問題，如何實現藥物在腫瘤組織或特定病變器官的特異性富集，減少對正常組織的脫靶效應。其次是藥物開發，目前多數工具藥（如RSL3、Erastin）的藥代動力學性質不佳，需要開發更具成藥性的小分子或生物制劑。

結論與展望

總而言之，鐵死亡作為一個年輕但發展迅猛的研究領域，以其獨特的機制和與人類重大疾病的廣泛關聯，已然成為國家自然科學基金項目中不折不扣的“明星"熱點。從解析其以GPX4、System Xc-和脂質代謝為核心的基礎機制，到探索其在癌癥治療、神經保護、器官損傷等領域的“雙面劍"作用，該領域充滿了無限的探索機遇和創新空間。

未來的研究必將更加深入和轉化。一方面，我們需要利用多組學技術、先進的動物模型和化學生物學工具，繼續繪制鐵死亡調控的精細圖譜，回答那些懸而未決的生物學問題。另一方面，推動鐵死亡相關生物標志物的開發（如血液中的特定脂質過氧化物產物），用于疾病診斷和療效預測，以及創新藥物的研發與臨床轉化，將是最終實現其治療價值的關鍵。

對于計劃申請國自然基金的科研人員而言，聚焦鐵死亡領域，選擇一個具體的疾病模型，從新穎的視角（如免疫微環境互作、新型調控通路、跨學科技術應用等）切入，提出扎實的科學假說，并設計嚴謹的驗證方案，無疑將極大地增加項目的競爭力。鐵死亡這片廣闊的研究“富礦"，正等待著更多科學家去深入挖掘，以期最終為人類健康帶來新的福音。

產品推薦

 
好消息！Absin文獻獎勵重磅升級！

Absin產品線：

爆款產品：試劑盒(mIHC、IHC、凋亡、ELISA、ChIP、Co-IP、TR-FRET、生化檢測、殘留檢測、多因子檢測)；細胞培養(類器官試劑盒+基質膠，胎牛血清+培養添加劑+細胞因子)、分化試劑盒；分子(mRNA合成服務+提取試劑盒)；化合物大包裝；輔助試劑、耗材/儀器、定制服務(抗體/多肽/蛋白/標記/檢測)...

特色產品：雞胚提取物CEE、B27、N2、霍亂毒素B亞單位CTB、牛腦垂體提取物BPE、百日咳毒素PTX、重組人胰島素Insulin、人源低密度脂蛋白LDL...